才不是运气!解密隔壁药企“中试放大”高成功率的秘密

2019年01月19日 反应釜百科 16 views

ZK作者/ 伯格

编辑/ ZK主创们 

01 

何谓“中试放大

①“中试放大” 

是指实验室小规模生产工艺路线打通后,采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究,以验证放大生产后原工艺的可行性,从而保证研发和生产时工艺的一致性。

②“ 中试放大”的目的

验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件;研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等。为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。

02 

“中试放大”中可避免的问题

在“中试放大”的过程中会遇到很多问题。但这些问题中的部分问题,只需在小试,中试环节中,进行多次测试,采集相关数据,在放大环节就能避免。

例如:

在中试环节采用玻璃烧瓶时,虽不用考虑腐蚀问题,但在生产环节中是需要考虑物料和材质的相容性。

因此在中试中进行材质腐蚀试验,会为之后放大环节,节省设备选型的时间。

03 

“中试放大”中的常见问题

常见问题一:工艺放大反应选择性改变问题

反应选择性改变会影响到产品的产率和纯度,主要是小试中的混合效果和生产中的混合效果不一致。

但如果在小试中已经评估过转速的影响,出现该问题时会快速找到原因。同时在中试中遇到反应选择性改变的问题时,可以利用车间的反应釜配有的变频调速,进行转速的适当调整,从而确定合适的转速。

常见问题二:中试放大”中出现新晶型

“中试放大”中,产品分离出新晶型问题是常见的。

但是使用带搅拌的过滤干燥三合一设备,可以在某些工艺条件下代替离心机。因为三合一设备可以在过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆,这样的洗涤效果要比离心机好。

从而减少在生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平,导致杂质不能完全洗去,因而出现新晶体的情况。

同时在“中试放大”中出现新晶型问题的另一原因是生产操作时间的长短。因此在小试阶段有必要进行时间(长短)因素对产品是否出现新晶型的实验。

因为在实际生产中,产品会由于蒸馏时间的延长,导致产物分解,从而发生副反应。

总的来说“中试放大”产生问题的常见原因有三种,对于反应机理不理解;新结晶的出现;混合效果的不同;

04 

如何提高中试到放大的成功率

1 团队的合作

在“中试放大”中的很多测试是化学家在工艺发展早期就能完成的。比如:干燥、蒸馏的实验,记录物系的压力、密度等物理参数。因为这些变量对产品质量的影响,化学家有更专业和更深刻的理解。

与化学家相比工艺工程师则对工艺操作过程中的安全性和可行性有更好的认识。

所以只有不同人员(专业)的紧密合作,才能得到可放大的稳定工艺。

2 工艺发展和操作的原则

药品生产企业不论大小,都需制定基本的规则,以确保小试工艺安全的转移至,公斤实验室(公斤级实验室的作用一般是用于贵重金属的回收和高纯度试剂的制取)和中试车间。

① 建立清晰、严格的规程和需要小试提供的文件资料。即使在有时限要求的情况下,依然严格执行。

② 相关资料包括生产操作规程;

③ 同时要有按此操作规程进行的三批小试试验,至少有一批采用和生产相同规格的原料;

④ 还需提供清洗验证方案,避免交叉污染的可能;

⑤ 工艺安全分析资料;

3 实验过程中的设备台帐

完善建立公斤实验室和中试车间主要设备(反应釜、过滤器、干燥器、泵等)的操作和维护日志。其中包括批记录、清洗记录、验证记录和其它维护记录。

4 实验过程中样品数据库的建立

由于研究和法规的原因,常需要对样品进行再次分析确定,和进行质量恒算。

所以需要建立样品数据库,收集整理每一个样品(产品、湿滤饼,蒸馏液,工艺副产物)数据,因为数据具有重要参考价值,收集整理数据可以保证数据不遗失。同时数据还应包括生产批号、采集时间、分析结果等。

5 实验过程中样品保存

随着实验样品数据库的建立,接下来需要保证样品的保存情况是否良好  。因此建立一个样品保存体系是必要的,在该体系中,应有干燥、避光、低温等注意事项,同时有了该体系,会便于快速找到所需样品。

实验过程应固定工艺

在放大前最后时刻变更工艺是十分危险的,可能会导致意外和安全问题。因而工艺过程中的相关问题在试产前就应该确定和解决。

实验过程中的工艺风险评估

尽管没有100%安全的工艺,但可以根据评估结果采用相应措施,从而避免或者减少安全事故。

因此在新工艺试产前进行风险评估是必要的。同时评估组应由不同部门的人员组成,这样会对整个工艺安全和预防措施有更全面的审核。

8 实验过程中应确定反应能量

如果对放热反应的危害认识不足或没有辨识,可能会造成重大伤害和事故。

例如:500ml烧瓶的传热面积与4000L的反应釜的传热面积相差甚远,500ml烧瓶的传热面积大约为0.02㎡,而4000L的反应釜只有10.7㎡传热面积。如果没有充分考虑到所用物品的传热面积可能会造成意想不到的后果。

     (此图为反应釜剖面图

9 实验过程中建立生产操作规程

生产操作规程的重要性不言而喻。同时尽量减少文字错误,但更为重要的是保证规程的时效性。

10 实验过程中的原材料

在扩产前需要对所有原料进行小试实验。因为如果遇到放大不成功的情况时,可以直接排除原材料的原因,进而节省部分筛查原因的时间。

05 

总结

在成功的放大过程中,经验是重要因素之一。

同时要借鉴优秀的参考文献,在首次放大时不可能预测到所有的意外。但通过上述罗列的要点会进一步推进放大的成功几率。

制药路上学习是永不能停歇的!٩(๑❛ᴗ❛๑)۶

References:

《中试放大相关经验总结

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