2018.9.27合成工艺放大应该注意的一些细节

2018年09月27日 反应釜百科 401 views

在工艺放大过程中遇到的很多“意外”,都是可以预测的,如果小试时能多注意一些细节,做一些简单的实验,收集一些数据,对以后的工艺放大会有很大帮助。

  • 试验采用的玻璃烧瓶,一般不会有腐蚀问题(玻璃不耐氢氟酸和可能分解产生氟的化合物、热的浓碱)。但生产中物料和材质的相容性是必须考虑的,这也是GMP对设备选型的要求。

  • 如果小试时能考虑做一下材质的腐蚀试验(在反应体系中加入不锈钢或其它材质试片)就会节省以后设备选型时的时间。

  • 简单测量一下滤饼的堆密度,有利于今后生产中对于产品滤饼体积的估算和设备选型,过滤的速度和过滤面积、滤饼的厚度都有一定关系。

典型的放大问题

工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变,这会影响到产品的产率和纯度,这主要是小试的混合效果和生产不一致。

如果在小试已经评估过转速的影响,在出现问题时,就会快速找到原因,中试车间的反应釜都配有变频调速,可以进行适当的调整以确定合适的转速。

在放大中出现新的晶型也是常见的。

放大中,产品的分离也会出现问题,生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平,杂质不能完全洗去。

带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备,在某些工艺条件下可以代替离心机,使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆,洗涤效果要比离心机好。

产生放大问题的另一原因是生产操作时间的影响,小试有必要进行时间延长对产品影响的实验。在实际生产中,由于蒸馏时间的延长,导致产物分解,发生副反应的情况出现多次。

放大问题产生的原因,对于反应机理不理解,结晶和混合是最常见的三种原因。在下文中我们可以看到虽然有很多问题是和混合和传热有关,但根本在于对于化学的理解,除了主反应,还会有什么副反应发生?

什么条件下会促进副反应的发生?放大中什么会改变?这些改变对反应选择性会有什么影响?

在生产实际中,目前反应釜的传热条件基本无法改变(可以通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差,加热/冷却的速度来减少局部过冷/热),混合可以通过转速和桨型的选择加以改善。

放大中需要做的

1. 团队的合作

只有不同专业人员的紧密合作,才能得到稳定、可放大的工艺。化学家对于各种变量对于产品质量的影响有着深刻的理解。工艺工程师对于什么样的操作在生产中是不可行的或不安全的有更好的认识。

同时、如前文所述,有很多测试是化学家在工艺发展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸馏的实验,记录一下物系的压力、密度等物理参数。

2. 工艺发展和操作的原则

无论公司的大小,都需要制定一些基本的规则保证小试工艺安全的转移至公斤实验室和中试车间。

建立清晰、严格的规程和需要小试提供的文件资料,顶住压力,即使在有时限要求的情况下,依然严格执行。

这些资料包括生产操作规程,并且有按此操作规程进行的三批小试试验,至少一批采用和生产相同规格的原料。清洗验证方案,避免交叉污染的可能。工艺安全分析资料。

虽然上述要求会影响“效率”,但在严格执行下,多年来没有出现过严重的事故和放大失败的批次。

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