化药丨如何更好进行中试放大及相关工艺问题的解决

2019年03月16日 反应釜技术 467 views

ZK作者/ 伯格

编辑/ ZK主创们

当化药合成工艺完成后研究与优化后,通常都需要经过一个与实验室小规模大50~100倍的中试放大,用以核对、矫正和补充实验室数据,为了进一步优化和完善合成工艺。

中试放大的概念

中试放大就是小型生产的模拟试验, 是实验室小试到工业化生产必不可少的环节。 中试放大是根据实验室小试结果进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律, 并解决实验室中所不能解决或发现的问题, 为工业化生产提供设计依据,最终找到工业化可行的方案。 

虽然化学反应的本质不会因试验生产的不同而发生改变, 但各步化学反应的最佳反应工艺条件, 则可能随试验规模和设备等外部条件的不同而改变。 

中试放大的重要性

从药物的研究到生产,中试放大是整个过程中承上启下、必不可少的一个重要环节。其可靠性对于原料药的成本具有重大的影响,因此受到了各制药企业的高度重视。对于实验室小试, 由于许多工艺参数难以通过实验获得, 其工艺和技术指标常常不能直接满足直接生产的需要, 故最佳工艺条件会随着试验规模和设备的不同需要有所调整。

中试放大是利用小型的生产设备基本完成由实验室小试向生产操作过程的过渡, 确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品。 同时, 中试放大在进行小规模生产的过程中, 可以考查一些在实验室小试中难以得到的参数, 如反应的放热、 反应对设备的设计要求,“三废” 的产生与处理等。 

因此, 中试放大的目的是验证、 复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线是否成熟合理, 主要经济技术指标是否接近生产要求。 同时, 通过中试放大, 对工业化生产所需的设备结构、材质、安装和车间布置等进行初步研究, 为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。

中试放大要证明各个化学单元反应的工艺条件和操作过程,在使用规定的原材料的情况下,在模型设备上能生产出预定质量指标的产品,且具有良好的重现性和可靠性。

中试放大是产品在正式被批准投产前的最重要的模型化的生产实践, 其不但为原料药的生产报批和新药审批提供了最主要的实验数据, 也为产品投产前的GMP认证打下了坚实的基础。 同时, 中试放大也为临床前的药学和药理, 毒理研究及临床试验提供一定数量的药品。 

中试放大的主要任务

根据原国家食品药品监督管理总局药品评审中心颁布的《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》, 原料药制备工艺优化与中试的主要任务是: 

(1) 考核实验室提供的工艺在工艺条件、 设备、原材料等方面是否有特殊的要求, 是否适合工业化生产;

(2)确定所用起始原料、试剂及有机溶剂的规格或标准;

(3)验证实验室工艺是否成熟合理,主要经济指标是否接近生产要求;

(4)进一步考核和完善工艺条件,对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据;

(5)根据中试研究资料制定或修订中间体和成品的分析方法、 质量标准;

 (6) 根据原材料, 动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算;

(7) 提出“三废” 的处理方案;

(8) 提出整个合成路线的工艺流程, 各个单元操作的工艺规程。一般来说,中试所采用的原料,试剂的规格应与工业化生产时一致。

影响中试放大的因素

1、 放大效应

化学反应是一个复杂的过程,因此在化学药物合成的放大过程中,会存在许多实验室小试难以体现和未知的问题。 如不采取措施调整, 对小试操作进行简单的放大, 易导致放大结果数量和质量的变化,如反应状况恶化、 选择性降低、 转化率和收率下降、 杂质谱变化等。这种因规模变大而造成原有指标不能重复的现象称为“放大效应”。

2、反应操作

在中试放大中, 其反应装置往往不是简单的实验室小试仪器同比例放大, 而更加贴近于工业化生产设备,包括工业反应釜、各种管路等,因此相关的反应操作与实验室小试操作会有较大区别。如在实验室小试进行反应体系的完全浓缩时,常常会使用旋转蒸发仪,而在中试放大 (以及工业化生产) 中是在反应釜里进行的。 

同时, 由于搅拌桨与反应釜底通常会有一段距离,导致完全浓缩会变得比较困难和耗时。 但必须强调的是, 理论上任何放大反应的操作都可以通过购置适当的控制设备在实验室进行模拟。 同样, 任何实验室开发的项目都可以通过购置适当的设备进行大规模生产。然而,为了把工艺快速应用于实际生产,在进行放大工艺研究时,研究人员迪常是通过修改工艺,使现有设备得以充分利用,以节约成本。

3、反应规模

在放大过程中, 反应器规模的变化对化学反应过程有量变到质变的影响。 反应器放大后, 非理想化的物料流动状态对传热和传质、 混合影响很大。 如小型反应器具有较大的比表面积, 反应产生的热量容易通过表面热传导或热辐射等形式释放, 在小试过程中往往需要加热来维持反应温度。 而反应器体积增大后, 仅靠表面积传热是远远不够的, 必须采取散热措施。 如果反应热不能及时释放, 容易使反应由于温度过高而失控, 甚至有爆炸的危险。

产生工艺问题的相关原因

1、工艺问题的物理及化学原因

在放大反应中, 出现工艺问题可能是该工艺过程的操作有问题 (如后处理过程的延长、非均相 的操作条件和在最佳操作范围外的处理过程), 或者是该工艺使用的化学品有问题,也或者二者皆有可能。 

如果反应之前所有原辅料经实验检测没有问题,那么客观分析往往认为放大反应中出现的问题是在操作过程中产生的。 通过浏览生产批记录, 查看出现问题的操作有助于确定产生问题的物理原因, 而解决工艺障碍最有效的方法就是亲自到第一线观察操作过程。 由化学投料引起的工艺问题可以在实验室通过小试来确定。

小试确定工艺问题的流程:

用小试来确定造成工艺问题的原因, 最直接 的方法是使用在实验室中得到正确结果的化学品批次作原料, 然后逐个用放大反应上使用的原料取代一种成分来做小试。 如果得到的结果与正常结果相当,取代的成分是没有问题的; 如果实验没有显著的过程差别而结果也不理想, 那么取代成分就是放大中产生工艺问题的根源。

 由于放大生产后每个原辅料的供应商几乎都和在研发阶段实验室使用的原辅料的供应商不同。 为了使一个早期的工艺能够在试验工厂放大, 用小试来确定造成工艺问题的原因就显得尤为必要。

尽量减小调查研究范围和减少小试次数是研究人员迅速解决工艺问题的关键。 而有组织的方法更有可能帮助研究人员排除故障, 尤其是在研究人员面临着很多造成工艺问题,且原因又不确定的情况下。

故障排除的步骤

1、确认问题

为了最有效地分配人力资源, 首先要确认问题的存在。 最佳方法是检查任何计算, 特别是用来确定纯度或质量平衡的计算。 检查分析方法和计算的重复性、 可靠性。 不一致的采样方式会产生异常结果。

当监控放大反应批次时,|应该获取另一个反应样本,然后准备样本做过程监控分析和再分析。重复该法或者可以确认问题,或者可以显示需要额外注意的分析方法。也许问题与分析方法无关,而是由样本制备设备造成的,如不干净的实验室玻璃器皿、 测量 的工艺体积可能不是 很准确, 不是作为容量测试的实验室玻璃器皿的准确性可能有15%的误差,试验工厂的设备有10%的误差等。

2、确定问题是否严重到需要花费时间去调查和解决

故障排除需要时间。个人认为的问题,可能不会是影响实现总体目标的重要障碍。所以在投人时间和资源以确定问题的原因和解决困难之前, 最好咨询通晓整体情况的管理部或专家。

3、与成功的批次的工艺操作进行比较以确定不同点

在障碍排除中最困难的地方往往是确定问题的真正原因。 有4个主要障碍: 数据不完整、 数据互相矛盾、 数据混淆和意见。 确定问题的物理原因的最佳方法是先查看工艺操作。一旦知道了一个问题的真正原因, 便可通过设计实验来解决问题。

问题通常可以通过比较成功批次和有问题批次的工艺操作来发现。 通常情况下, 工艺操作和数据应记录在笔记本电脑、批记录或记录本中。若记录中对特别现象、 延长或推迟的操作步骤有相关描述, 其过程监控的测试结果 很可能说明问题。如果从不同的数据组得到的结论是矛盾的, 那么解决这些分歧对确定产生工艺问题的原因是很重要的。

4、用工艺敏感性找出最有可能产生负面影响的地方

在中试放大反应上的工艺研发及故障排除的经验对减少障碍排除所需要的时间是非常宝贵的。 工艺开发人员通常对这一工艺中的细微差别和错误最熟悉,他们往往能凭借经验和敏感性很快解决工艺的问题。 有时候借助其他人的帮助也是必要的, 具有不同的和更广泛经验的人, 也许可以看出当局者观察不到的微妙的工艺问题。 由于不需要保护已研发的工艺,“外来专家” 可以更加冷静和迅速地解决问题。

5、提出问题的可能原因 

一旦一个问题的真正原因已经查明, 制订一个解决方案, 在随后的批次上避免这些困难通常就简单得多。 在许多情况下, 有必要分离和鉴定新的杂质, 以便确定此次收率低的原因。 

6、确定分析方法以监控关键工艺过程

现有的过程监控方法可能有助于快速监控关键的工艺过程。 如果现有的分析方法不能满足故障排除的需要,`也许就有必要制定新的检测方法。 新方法的准确性和可靠性比便利性更重要。 

7、监控工艺过程, 确定问题是否查明

监控工艺过程以确定问题的真实原因是否被查明, 是否可以采取合适的改进措施来解决这个问题。 这通常可以在实验室做到, 为监控大多数反应提供了极大的便利。 有时候也许有必要延长实验室的工艺过程来模仿工厂的操作步骤。 最好在问题出现的地点检查问题。这样, 就不存在转移优化好的工艺的额外步骤。

8、确认产生问题的原因已被查明

一旦产生该问题的原因已在第7步被认定,查明该原因就非常重要。这可能需要分析来自其他批次的数据或再做一次确认的小试。 如果匆忙做出结论并恢复放大反应, 就会有丧失大量资源和职业信誉的危险。

9、提出可供选择的方法以解决这个问题,并执行这些步骤

一旦一个问题的真正原因已经明确, 选择改良的工艺条件通常就很直接了。 为了快速确认新条件的工艺参数, 应该在问题发生的时候按照改进工艺进行生产。

10、监控工艺改进后的结果, 以确认改进是否有效

严格按照改进工艺进行现场操作, 立即监测结果, 并且迅速做出所需的进一步的调救如果修改后的工艺并没有解决问题, 就必须从头开始重新进行故障排除。

References:

[1]《药品质量生产管理规范》2010修订版

[2]《化药制药工艺

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