连续流条件下的里特反应(Ritter reaction)

2018年11月12日 公司新闻 197 views

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里特反应(Ritter reaction)是腈与亲电烷基化试剂在强酸催化下反应生成N-烷基化酰胺的反应,常用的亲电烷基化试剂为烯烃和醇。

反应的机理(如下图)为:在强酸条件下,烯烃、醇等产生亲电的碳正离子,其被富电的氮进攻,所得到的中间体被水进攻,然后发生去质子、异构化,最终得到目标产物酰胺。

该反应需要用到强酸,并且具有强放热特性,当采用传统的间歇釜式批次放大时,易在反应体系中产生热点,降低反应的选择性和收率。而微反应器具有扩散路径短,比表面积较大等特点,能较好的加强物料的传质和传热,有利于消除反应热点的存在,使反应更平稳的进行。故可以说在微反应器中进行里特反应可以充分发挥微反应器的特点。目前已有多个团队研究了微反应器中进行的里特反应。今天我们先来介绍其中之一。

2012年英国卡蒂夫大学化学学院的Thomas Wirth教授团队研究了以醋酸叔丁酯和二苯基甲醇为亲电试剂供体的里特反应。

微反应条件的筛选

作者所使用的微反应器系统为如下图自制的装置。

即:平推流注射泵推动两股反应流在PTFE 材质的微混合器A中混合,然后进入PTFE管(内径0.5mm,长度2m)中反应,流速设置0.5ul/min,反应停留时间约6min,流出的物料直接流入载有冰的2M氢氧化钠溶液中。反应产物过滤,水洗,真空干燥后经色谱柱纯化即可得到目标产物。

General procedure: Syringe A was loaded withconcentrated H

2

SO

4

(96 %: 0.24 mL, 85%: 0.5 mL, 70%: 0.5mL), diluted with acetic acid to 1 mL. tert-Butyl acetate 7 (5 mmol, 0.671 mL) or diphenylmethanol(5 mmol, 920 mg) and nitrile 2 (2.5 mmol) were diluted with acetic acid to 1 mL and loaded to syringe B.The PTFE micromixer and the attached PTFE tubing (2 m, 0.5 mm inner diameter) wereinserted into the heating bath and the temperature was adjusted to the desiredtemperature (45

o

C). The flow rate was set at 50 Ml/min (reaction time: 6 min) and the solutions were delivered to themicromixer using a syringe pump (KD Scientific Inc). The crude product wasquenched by dropping into excess of ice/ 2M NaOH. After the reaction,the tube was flushed with acetic acid and the addition of an aqueous solutionof 2M aq. CH

3

CO

2

Na(5 mL) allowed the precipitation of the product. The reaction mixture wasfiltered, washed with water and the product was collected and dried undervacuo. The crude product was purified by flash chromatography with petroleumether/ethyl acetate (4:1). For the reactions performed without acetic acid theacetic acid was replaced with the nitrile used, no product purification bychromatography was necessary in these reactions.

条件筛选结果见Table1,

结果显示:当醋酸做溶剂时,硫酸的浓度,以及体系的含水量都会显著的影响目标产物的收率,最优化的条件下:醋酸作溶剂,醋酸中浓硫酸的浓度为2.2M,反应温度45

o

C, 反应停留时间6分钟,此时可以77%的收率获得目标产物(Table 1, Entry 2)。

底物范围的考察

采用不同的氰基化合物和醋酸叔丁酯在最优化条件下反应,结果如下(Table 2):

结果显示,除了2-氰基吡啶因易于水解生成2-吡啶羧酸无法得到目标产物外,其他所试腈均以中等的收率得到目标产物。

除此之外,作者还尝试了二苯基甲醇与各种腈的反应,结果如Table 3所示:

值得指出的是当丙腈与二苯甲醇以7.5mmol量级进行反应时,可以以72%的分离收率得到目标产物;当乙腈与二苯甲醇以30mmol量级进行反应时,可以以81%的分离收率得到目标产物;

由于二苯甲基作为氨基的保护基,较三苯甲基对酸度具有更好的容忍性,因此该反应在制备保护氨基化合物反面,具有更高的应用价值。

▋ 结论

作者建立了微通道连续流条件下醋酸叔丁酯和二苯甲醇为亲电试剂的里特反应体系,该体系对需要使用大量地、热浓硫酸的里特反应体系,具有安全、快速、易于操作等特性。

Logan Audiger, Kevin Watts, Simon C. Elmore, Richard I. Robinson, andThomas Wirth

RitterReactions in Flow

ChemSusChem 2012, 5, 257 – 260

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