傅克反应(付克反应)的加料过程(从小试到工业化)

2018年10月11日 反应釜设备 44 views

傅克反应(付克反应)是最常用的芳香酮的合成方法之一,其中典型的例子是在溶剂二氯甲烷中,无水三氯化铝催化条件下,苯与乙酰氯反应,生成苯乙酮。

结构如图:

主要机理是乙酰氯在无水三氯化铝催化作用下,形成酰基碳正离子,与富电子的苯环反应生成络成物,水解形成苯乙酮。

常用的加料方法有三类:

1.反应器中加入溶剂二氯甲烷,搅拌下加入催化剂无水三氯化铝,加入主原料苯,再滴入乙酰氯

此方法最常用,要求主原料和无水三氯化铝能够稳定存在,因为无水三氯化铝水解生成氯化氢,即要求主原料在酸性条件下稳定;如果不确定主原料稳定性,小试时需在滴加酰氯前取样水解,分析原料的存在状态。

主原料为固体时一般可以一次性加入,为液体时可以快速滴入。

催化剂无水三氯化铝和主原料的顺序可以颠倒,基本对反应无明显影响。

此方法小试与工业化通用,滴入酰氯、正常反应和后处理时均有大量酸气放出,可以用冷水进行尾气吸收;工业化时可以生产副产物——盐酸。

2.反应器中加入溶剂二氯甲烷,搅拌下加入催化剂无水三氯化铝,滴入乙酰氯,再滴入原料苯

此方法也较常用,要求主原料为液体或在溶剂二氯甲烷中有较大溶解度,但有例外。

适用于主原料在无水三氯化铝或酸性条件下稳定性较差的情况。

此方法小试与工业化通用,需要用冷水进行尾气吸收;工业化时可以生产副产物——盐酸。在小试时若主原料为固体,也可分批加入;但分批加料的方法在放大反应和工业化生产时难以实现。

3.其它方法

九十年代前常用的傅克反应(付克反应)为无溶剂反应,现在均已淘汰。这种方法最大的优点是单釜投料量增加4-10倍,2000L的反应釜可以极限投主原料500kg,而常规反应投料在100-150kg,且处理后产率与其它方法区别不大。缺点是难以控制,难以搅拌,安全风险极大。

溶剂的加入使反应均匀,反应和后处理产生的热量经过溶剂缓冲,更容易被外界冷却剂带走,所以反应平稳,安全性高。同时溶剂也是后处理时的萃取溶剂,使用后可以充分回收套用,成本可控。

傅克反应(付克反应)的加料过程选择主要依据小试优化的数据,结合产率、简便和安全性综合考虑,最优工艺未必是最高产率的工艺,但一定是最适合工业化生产的工艺。

以原料药普仑司特合成的一步反应举例:

最初的工艺采用第二种方法,先加入溶剂二氯甲烷,再加入三氯化铝,滴入乙酰氯,再分批加入N-三氟乙酰基氨基茚(此原料在二氯甲烷中溶解度差,无法溶解后滴加),反应处理,主产物94%,4位取代异构体6%。

小试优化发现,主原料N-三氟乙酰基氨基茚在加入反应体系中时,加入物料的局部迅速反应并放热,甚至出现回流,单次加料量越大,反应越差。

10克原料反应时加料10次,产率94%;100克原料反应加料30次,产率88%。

10克分十次容易操作;100克分100次已经非常繁琐;100公斤原料反应时基本不可能加10万次。

100公斤原料时勉强接受的加料次料为100次以下,此时产率一定极不理想。

最终优化完成的工艺为加料方法1,控制低温以保证原料稳定性,产率91%,异构体9%,纯化后产率84%,纯度98.5%。工业化放大量产率稳定。

这是一个典型的为了适应工业化放大需要而牺牲产率的例子,这些在文献资料上基本不会讲到。

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