酰胺化反应在微通道反应器中的应用

2018年10月18日 反应釜设备 84 views

引言

酰胺键是有机化学、生物化学中最基础最重要的官能团之一, 广泛存在于天然产物、合成药物和生物体中。据统计, 约有25%的药物中含有酰胺基团, 并且酰胺是构成多肽和蛋白质的基本结构单元

[1]

。酰胺传统的制备方法是将羧酸与胺直接偶联。这个过程需要偶联试剂来活化羧酸,导致生成大量的副产物

[2]

。醛、酯、醇等羧酸衍生物与胺偶联也是制备酰胺的方法

[3-4]

图1 微通道反应器

1 实验部分

1.1实验试剂:甲苯、乙烯酯、胺;

1.2实验仪器:微通道反应器、金属柱塞泵、制冷加热一体机等。

1.3实验方案:将30 mL的醋酸乙烯酯溶于 200 mL甲苯溶剂中,均采用金属柱塞泵控制苄胺和醋酸乙烯酯的进料速度,冷热一体机控制反应的温度,样品经过过滤后,采用液相色谱分析检测。反应装置如图所示:

苄胺和醋酸乙烯酯反应的方程式:

2 结果与讨论

2.1 温度对反应的影响

设置甲苯、醋酸乙烯酯混合溶液的进料速度为5 mL·min

-1

,苄胺进料的速度为 5 mL·min

-1

,在微通道反应器(100 mL)中的反应时间为10 min。调节冷热一体机的温度,分别在30 °C40 °C50 °C60 °C70 °C五个温度条件下进行了实验。每个反应进行10 min后取样,样品经过过滤后,采用液相色谱分析检测。

图2 温度对反应的影响

实验结果发现:在实验范围内,随着反应温度的升高,目标产物的收率逐渐增大,高于60 ℃时,产率基本不再升高。

2.2溶剂对反应的影响

冷热一体机的温度保持60 °C不变,用不同的溶剂(DMF、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和甲苯)溶解醋酸乙烯酯,每个反应进行10 min后取样,样品经过过滤后,采用液相色谱分析检测。

图3 溶剂对反应的影响

DMF 作溶剂时反应效果差,产率仅为56%,四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和甲苯等做反应溶剂时,产率都比较好,其中以甲苯作为溶剂的反应产率最高,达到94%

综合实验结果我们发现,反应的最优条件为:甲苯为溶剂,温度为60 ℃时,此时得到的产物产率最高。

2.3 底物普适性考察

(1)胺的适应性很广,无论是伯胺还是仲胺都能高效的反应并给出了较高产率的目标产物,其中吗啉作为仲胺与醋酸乙烯酯可以定量转化为目标产物,产率高达100%

(2)含有杂环的2-呋喃甲胺与醋酸乙烯反应也能定量转化为乙酰-2-呋喃胺,产率100%2-吡啶甲胺也给出了较高的目标产物。

(3)4-氨基苄胺也能顺利的反应给出相应的目标产物,但是产率较低,仅为63%

以较为简单的反应为模型,对酰胺化反应在微通道反应器中安全连续化生产的可行性进行研究,结果表明:脂肪和芳香的乙烯酯都能与伯胺、仲胺的反应在微通道反应器中具有较好可行性,反应能得到较高产率的酰胺类化合物。

参考文献

[1]Humphrey J M, Chamberlin A R. Chemical Synthesis of Natural Product PeptidesCoupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides[J].Chem Rev,1997,97(6):2243- 2266.

[2]Kitamura M, Kawasaki F, Ogawa K, et al. Role of Linkers in Tertiary Amines That Mediate or Catalyze 1,3,5-Triazine-Based Amide- Forming Reactions [J].J Org Chem,2014,79(8):3709- 3714.

[3]Oldenhuis N J,Dong V M, Guan Z. Catalytic acceptorless dehydrogenations: Ru- Macho catalyzed construction of amides and imines[J].Tetrahedron201470(27)4213- 4218.

[4]Alanthadka A, Maheswari C U. N- Heterocyclic Carbene Catalyzed Oxidative Amidation of Aldehydes with Amines[J]. Adv Synth Catal2015357(6)1199- 1203.

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